Non si hanno particolari notizie storiche su Oriolo Romano. Certo è che, trovandosi sulla via consolare Clodia, fosse un punto di passaggio e una zona strategica per civiltà etrusche e romane. I primi segni tangibili della storia di Oriolo sono riscontrabili solo a partire dal 1560, epoca in cui gli Orsini cedono il feudo ai Santacroce, promotori di un eccellente sviluppo urbanistico. E' in quell'epoca che sorgono il Palazzo Baronale e i luoghi di culto, come la Chiesa di Sant'Anna e la Chiesa di San Giorgio. Il governo della città passò alternativamente in mano agli Orsini, che per mancanza di eredi maschi della famiglia Santacroce lo ottennero di diritto, agli Altieri, che detennero il potere fino al 1922. La particolarità che rende il paese unico in Tuscia è data dal fatto che sia uno dei pochissimi insediamenti razionalmente pianificati dal punto di vista urbanistico. Infatti, Giorgio di Santacroce, ottenuto il feudo dagli Orsini nel 1560, decise di dar vita a una sorta di città ideale e affida al Vignola il compito di progettare un piano regolatore che poi si rivelò perfetto. Il borgo, infatti, appare razionalmente diviso, con la piazza centrale ricca e completa di palazzi governativi, abitazioni e una fontana(opera del Barozzi), e le vie che si snodano in maniera regolare, lasciando spazi aperti e vivibili