Il territorio di Capodimonte è stato frequentato sin dalle epoche più remote, come ampiamente dimostrato dalle importantissime scoperte di epoca preistorica (numerosi reperti litici risalenti al Paleolitico), protostorica (le grandi piroghe monoxili), nonchè numerosissimi ritrovamenti di epoca villanoviana, etrusca e romana provenienti per la maggior parte dalla città di Visentum, che sorgeva sul monte Bisenzo, dove oggi è stato realizzato un parco archeologico naturalistico.
Grazie ai Farnese però, vennero commissionate la mole ottagonale della Rocca, ristrutturata negli anni 1510 - 1513 da Antonio Giamberti detto Sangallo il Giovane e nell'isola Bisentina, la chiesa dei S.S. Giacomo e Cristoforo del Vignola e l'edicola ottagonale del Sangallo il Giovane, degnamente segnalata dal Vasari realizzata vicino la Malta, ricordata da Dante nella Commedia.
Sempre nell'isola Bisentina, due delle sette piccole chiesette esistenti sono decorate da affreschi realizzati da pittori quattrocenteschi, probabilmente della scuola di Benozzo Gozzoli. Nel 1649, a seguito della distruzione della capitale del ducato Castro i due paesi passarono sotto il diretto dominio della Chiesa e sottoposti alla giurisdizione della Reverenda Camera Apostolica. Bisenzo con il passare del tempo perse ogni importanza e si spopolò progressivamente anche a causa della malaria provocata dal vicino Lagaccione, oggi prosciugato e nel 1816, Pio VII aggregò la sua comunità, ridotta a poche famiglie, a quella di Capodimonte.