Abitata dagli Etruschi e dai Romani subì, come altri paesi, molteplici invasioni e saccheggi, favoriti dalla vicinanza con la via Cassia. Per questo, a ridosso del Medioevo, venne innalzata un'imponente cinta muraria, proprio con lo scopo di scoraggiare eventuali attacchi. L'immane opera non spaventò però la potente Viterbo, che voleva a tutti i costi impadronirsi di una vasta distesa boschiva donata a Vetralla da Innocenzo III nel 1206. Viterbo fu però sconfitta, e ancora oggi viene commemorata quella vittoria con una festa, lo "Sposalizio dell'Albero". Nei secoli Vetralla fu assoggettata agli Orsini, ai Di Vico, agli Anguillara e ai Farnese. Ai Di Vico si deve ad esempio la costruzione del Castello, nel quale il figlio Giacomo venne catturato per essere poi decapitato a Soriano, e il cui sarcofago è ancora conservato nella chiesa di San Francesco. Tra un feudatario e l'altro Vetralla fu per alcuni anni assoggettata alla Camera Apostolica, ma ebbe con lo Stato Pontificio alcune controversie. I numerosi ritrovamenti avvenuti nelle sue immediate vicinanze fanno ritenere che l'antica Vetralla fosse in origine un Pagus villanoviano. Nel periodo romano il centro viene progressivamente abbandonato in favore del vicino Forum Cassii. Tra le chiese di interesse storico e artistico ricordiamo la Chiesa di S. Francesco di natura romanica (XI secolo), venne costruita sui resti di una precedente costruzione, e il Duomo in stile classicheggiante.