Come testimoniano i numerosi reperti archeologici custoditi nel Museo di Villa Giulia a Roma, Vignanello fu abitato a partire dal IX secolo a. C., ma solamente nel VII secolo gli abitanti decisero di trasferirsi in altura, là dove è situato ora Vignanello.Durante il Medioevo, dopo un periodo turbolento in cui fu conquistato da Federico Barbarossa prima, e da Viterbo poi, il paese venne affidato da papa Nicolò III agli Orsini. Alla morte del quale subentrarono, probabilmente con la forza, i Di Vico che restarono al potere fino al 1383. La Chiesa riconquistò il controllo della cittadina fino al 1504 e, di volta in volta, affidò il feudo a varie famiglie importanti: i Nardini, i Doria, gli Orsini e i Borgia. Sotto il pontificato di papa Clemente VII il feudo passò ai Farnese che lo tennero fino a quando l'ultima discendente non sposò il conte Sforza Marescotti, avo degli attuali proprietari del castello. Il Palazzo Ruspali, noto anche come castello Ruspali, è un imponente maniero costruito nel secolo IX, a pianta quadrata e con fossato, ma venne più volte rimaneggiato nei secoli successivi: nel corso del XVI secolo fu praticamente ridisegnato forse dal Vignola. Sul retro del castello si aprono i meravigliosi giardini di Ottavia Orsini che fanno dell'intero complesso architettonico uno dei più bei monumenti del Lazio. Di pregevole fattura anche la chiesa Collegiata di Santa Maria che edificata nel XV secolo fu ampliamente rimaneggiata nel 1725 in occasione dell'anno giubilare.