Furono probabilmente gli Etruschi i primi abitanti della zona: nei pressi del colle dove sorge attualmente il Duomo. La traccia più evidente di questa prima urbanizzazione è sicuramente la necropoli rupestre di Castel d'Asso, non lontano dalla città. Il percorso delle conquiste romane fu ben presto accompagnato dallo sviluppo della via Cassia, il cui primitivo tracciato si snodava nei pressi delle terme, dove sono tuttora visibili i resti di sontuosi edifici dell'epoca Augustea; la Cassia divenne rapidamente una fondamentale via di comunicazione, e Viterbo si sviluppò grazie soprattutto alla sua strategica collocazione lungo questa via , alle porte di Roma. Piuttosto lungo fu il periodo della dominazione longobarda, che influenzò in maniera decisa i costumi e le arti cittadine. Le invasioni che caratterizzarono l'epoca medievale temprarono Viterbo ed indussero i suoi abitanti ad erigere un'imponente cinta muraria (773 d.C.). Nel 1170 Viterbo si assoggettò senza combattere all'autorità di Federico I Barbarossa, ricevendo in cambio molte ricchezze e l'allargamento della sua giurisdizione su vari castelli della Tuscia. Alla morte di Federico I venne eletto imperatore suo figlio Enrico, il quale donò Viterbo al pontefice Celestino III che la consacrò sede vescovile (1192). Il periodo successivo fu animato dalle contese politiche fra Guelfi e Ghibellini e dalla lotta contro l'imperatore Federico II, dal cui assedio Viterbo riuscì a liberarsi grazie alla valorosa resistenza opposta da un esercito organizzato dal cardinale Raniero Capocci ed al carisma della fanciulla Rosa, l'eroina popolare morta diciottenne nel 1251 e successivamente santificata. Anche il periodo rinascimentale fu particolarmente prosperoso per la città, grazie alla guida della facoltosa famiglia Farnese, da sempre al servizio della Chiesa di Roma; a Paolo III Farnese riuscì l'operazione di realizzare nella zona uno stato alleato ma autonomo da Roma, il ducato di Castro. Tra i beni architettonici della città il Palazzo dei Priori, con il Palazzo dei papi e la Rocca del Card. Albornoz sono il simbolo della Viterbo medievale. Tra le tantissime chiese forse le più interessanti sono la Chiesa di S. Maria Nuova la Chiesa di S. Sisto, la Chiesa di S. Maria della Verità (anche sede del Museo Civico) e il Santuario della Madonna della Quercia.